DOENÇAS HEREDITÁRIAS TRANSMITIDAS POR GENES AUTOSSÔMICOS RECESSIVOS.

KELLY LANA ARAÚJO

Este trabalho trata da herança autossômica recessiva. São citados exemplos de doenças hereditárias transmitidas por genes recessivos tais como: albinismo, doença de Wilson, síndrome de Fanconi, fenilcetonúria, doença de Tay-sachs, aquiropodia, fibrose cística, glaucoma, síndrome de Quelce-salgado e nanismo diastrófico

1. INTRODUÇÃO

Um dos mais fascinantes ramos da biologia é o estudo da transmissão dos caracteres hereditários. A ciência que se ocupa deste fenômeno, a Genética, desenvolveu-se durante este século englobando já um grande número de fatos e teorias interessantes.

Os fatores ou unidades determinantes da herança chamam-se genes. As características transmissíveis do ser humano estão contidas nos 46 cromossomos, estruturas encontradas no núcleo das células do organismo. Esses cromossomos dispõem-se emparelhados dois a dois, em 23 pares, no núcleo de cada célula. Vinte e dois deles formam os chamados autossomos, idênticos em ambos os sexos. O par restante é constituído pelos cromossomos sexuais XY no homem e XX na mulher.

A hereditariedade consiste na transmissão de genes de ascendentes para descendentes. Além dos caracteres genéticos normais existem inúmeras doenças e anomalias hereditárias que são transmitidas por gens específicos dominantes ou recessivos. Este trabalho enfatizará as doenças hereditárias transmitidas por genes autossômicos recessivos.

2. HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:

O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados é de 1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem aparentados. A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daquela afecção.

Critérios da Herança Autossômica Recessiva

1. O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo salta gerações.

2. O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4.

3. Os pais do índivíduo afetadoem alguns casos são consanguíneos.

4. Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados.

3. EXEMPLO DE DOENÇAS HEREDITÁRIAS TRANSMITIDAS POR GENES AUTOSSÔMICOS RECESSIVOS

I - ALBINISMO

Aspectos genéticos

O albinismo óculo-cultâneo é um dos erros inatos do metabolismo determinados por gene autossômico recessivo. Encontra-se consangüinidade entre os pais dos afetados em 20 a 30% dos casos da literatura.

Não se conhece até o presente nenhuma manifestação clínica ou laboratorial capaz de caracterizar os heterozigotos quanto ao gene do albinismo.

Aspectos clínicos

O albinismo universal ou óculo-cultâneo caracteriza-se por uma acentuada hipopigmentação da pele, cabelos e olhos. A pele é branco-leitosa e desenvolve eritemas intensos em resposta à exposição ao sol. O cabelo é branco, amarelado ou pardo-amarelado. Os olhos não têm pigmentos na coroide nem na retina, e a íris é diáfana, em geral azul-acinzentada. Invariavelmente ocorrem nistagmo, fotofobia e diminuição da acuidade visual (10% ou menos da visão normal). As pupilas são às vezes vermelhas em crianças, mas nos adultos são sempre negras.

As albinos apresentam grande susceptibilidade ao cânser de pele.

A doença decorre de um bloqueio incurável da síntese de melanina, devido à ausência da enzima tirosinase nos melanócitos os quais estão, entretanto, presentes em número normal.

II - DOENÇA DE WILSON

Aspectos genéticos

A doença de Wilson é claramente determinada por gene autossômico ressecivo como mostra a alta recorrência em irmandades produzidas por casais normais, freqüentemente consangüíneos.

Existem evidências de heterogeneidade na doença de Wilson: as formas juvenil e adulta, embora condicionadas ambas por genes recessivos, dependem de locos distintos.

Aspectos clínicos

A doença de Wilson é uma afecção rara caracterizada por sinais clínicos extra-piramidais graves devidos a uma degeneração dos núcleos da base do cérebro, associados a cirrose hepática e anel corneano de Kayser-Fleischer. Resulta de um destúrbio do metabolismo do cobre que provoca sua retenção no organismo, seja por maior absorção intestinal, seja, o que é mais provável, por excreção diminuída nas fezes.

Ocorrem um forma juvenil e outra adulta. Na juvenil a evolução é rápida, com distonia e comprometimento hepático grave. Na forma adulta, por outro lado, a evolução é lenta, predominam as manifestações neurológicas e geralmente a cirrose hepática só pode ser demonstrada mediante prova de laboratório.

III - SÍNDROME DE FANCONI

Agrupam-se sob esta denominação várias modalidades de uma tubulopatia proximal complexa que reúne glicosúria, hiperaminoacidúria e fosfatúria à falta de capacidade de concentrar as urinas a acidose renal. Dentro deste conceito, podemos distinguir 2 formas de manifestação da doença: com depósitos de cistina e sem depósitos de cistina. Os depósitos de cistina caracterizam a cistinose. Na ausência destes, a tubulopatia pode ser idiopática ou secundária. O tipo idiopático apresenta particularidades que permitem separar nitidamente a síndrome infantil (muito rara) da do adulto. Os casos secundários são muito mais freqüentes e correlacionam-se à fase tardia das glomerolupatias, intoxicações medicamentosas como por exemplo tetraciclina vencida etc.

Aspecto clínico

No lactente caracteriza-se por vômitos, diarréia, crises de desidratação, poliúria e sede intensa, associados a retardo pondero-estatural. A lentidão no desenvolvimento é progressiva e por volta dos 2 anos da idade o nanismo já pode ser patente. Instalam-se pouco a pouco alterações esqueléticas com raquitismo vitamino-D-resistente, fotofobia que pode ser muito intensa e é motivada pela deposição ocular de cristais de cistina. Não é raro o achado de hepatosplenomegalia. O paciente pode ir a êxito letal precocemente pelos sucessivos processos infecciosos que se instalam ou pelos distúrbios hidreletrolíticos ou ainda mais tarde, já na idade esco!ar por insuficiência renal crônica.

IV - FENILCETONÚRIA

A fenilcetonúria caracteriza-se pela alta concentração do aminoácidos fenilalanina nos fluidos do corpo, devido à falta da enzima fenilalanina hidroxilase.

Esta doença, também autonômica recessiva tem freqüência de 1 afetado em cada 15.000 nascimentos.

Cerca de 1% dos pacientes institucionalizados por retardo mental são fenilcetonúricos. Comumente apresentam irritabilidade, convulsões e vômitos já nas primeiras semanas de vida; a pele é seca com lesões inflamatórias e eruptivas ou eczema generalizada; a pigmentação da pele, cabelos e olhos é mais clara que nos membros normais da irmandade. Outros achados freqüentes são microcefalia, postura peculiar das mãos com tremores e reflexos aumentados, anormalidades de eletroencefalograma e convulsões epiléticas. O retardo mental já se nota aos seis meses de vida e conduz a uma QI geralmente inferior a 50.

Cerca de 80% dos portadores heterozigotos do gene da fenilcetonúria podem ser identificados com segurança através de sobrecarga de fenilalanina que se faz administrando quantidades altas de L-fenilalanina por via oral e medindo, a intervalos regulares, os níveis sangüíneos de fenilalanina, para determinar a relação entre as duas substâncias, que, no heterozigoto, permanecem alta por muitas horas.

V - DOENÇA DE TAY-SACHS

Distúrbio neuológico degenerativo, autossômico recessivo, que se desenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física intensa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são mutações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos neurônios.

VI - AQUIROPODIA

Aquiropodia é uma doença caracterizada pela ausência das mãos e pés. Os antebraços estão representados por um apêndice ósseo de quatro centímetros de comprimento, com uma unha na ponta. A perna, por 2/3 da tíbia.. A aquiropodia é uma anomalia hereditária muito grave, condicionada por um gene autonômico recessivo, extremamente raro.

VII - FIBROSE CÍSTICA

A fibrose cística é um distúrbio generalizado das glândulas secretoras de muco, particulamente as do pâncreas, do intestino e do pulmão.O muco fica mais viscoso que o normal e o resultado disso é que secressões ressecadas bloqueiam as glândulas e seus dutos, de modo que elas atrofiam e são subistituídas por tecido cicatricial.Todavia, as células secretoras de insulinas do pâncreas não são afetadas, de modo que não ocorre diabete. Outra característica é que o suor tem concentração mais alta de cloreto de sódio que o normal.

Esta doença é bastante comum, sendo sua ocorrência de aproximadamente 1 para 2000 nascimentos e sendo responsável por 1 a 2% das internações nos hospitais infantis. Mesmo com antibióticos e extratos de pâncreas, o prognóstico para um afetado não é bom, sendo que muitas das crianças morrem de pneumonia; algumas, porém, sobrevivem até a idade adulta.

A fibrose cística é controlada por um gene autossômico recessivo, de modo que os dois sexos são igualmente afetados e, via de regra, nenhum dos pais manifesta o mal.

VIII - GLAUCOMA

Glaucoma é um distúrbio em que a pressão do líquido (humor aquoso) que preenche o olho em sua porção anterior, está anormalmente aumentada, isto é, mais alta do que o olho pode tolerar por tempo prolongado.

Quando a pressão intra-ocular é maior do que o normal, o risco de danos irreversíveis ao olho, aumenta consideravelmente.

Causas

Aumento da formação do líquido chamado humor aquoso ou obstrução nos condutos pelos quais normalmente esse líquido sai do olho. Nesse caso, como continua chegando líquido ao olho, a pressão intra-ocular vai aumentando progressivamente.

O aumento da pressão intra-ocular pode ser agudo (repentino) , causando muita dor e queda acentuada da visão. No entanto, o mais comum do glaucoma é que ele seja insidioso (Crônico) . Isso significa que na maior parte das vezes a pessoa não sente que tem o glaucoma, ou pode ter apenas sintomas "vagos" como necessidade de trocar os óculos com freqüência, dificuldade de adaptar-se à obscuridade, perda de visão lateral , visão de halos coloridos ao olhar para uma lâmpada ou visão embaçada.

IX - SÍNDROME DE QUELCE-SALGADO

Este defeito, também chamado de nanismo polimicrodátilo, consiste em um encurtamento extremo dos membros e deformação grave de pés e mãos. Cada dedo reduz-se a um segmento único ovalado, preso ao membro apenas por partes moles. A doença é claramente devida a um gene autossômico recessivo. Todos os afetados do Brasil são provalvelmente aparentados e resultaram de casamentos consangüíneos.

X - NANISMO DIASTRÓFICO

O nanismo diastrófico é autossômico recessivo. A figura abaixo retrata duas crianças irmãs afetadas. Quando nasceu a primeira filha do casal, uma geneticista fez o aconselhamento genético com base no diagnóstico de acondroplasia firmado por pediatras e ortopedistas, considerando o caso como mutação nova, com risco desprezível de repetição. Não obstante, dois anos após nascia a segunda filha também afetada. Ao exame clínico e radiológico verificou-se que se tratava na verdade, de nanismo diastrófico, cujo risco de recorrência é de 25%, já que tem herança autossômica recessiva.

Aspecto clínico

As alterações do aparelho locomotor são as mais graves e constam de nanismo micromiélico, escoliose e pé torto congênito equinovaro, de difícil tratamento. Há um retardo no aparecimento dos núcleos de ocificação, principalmente da cabeça, fêmur e úmero. A luxação ou sub-luxação do quadril pode ocorrer; a coxa vara é comum

O pavilhão da orelha pode apresentar deformado, por vezes apresentando calcificação e até mesmo ossificação. A surdez quando ocorre, é devida a ossificação dos ossículos do ouvido. No globo ocular podem ocorrer algumas perturbações de ordem funcional, sem entretanto, apresentar grandes anomalias anatômicas.