Autora: Karla Soares Xisto
O trabalho apresenta
considerações sobre herança de genes
autossomais e ligados ao sexo. Aborda a doença do pé torto congênito e a acondroplasia.
A genética médica, que há muito tempo era considerada um tema obscuro, agora permeia praticamente todo o ramo da medicina. Embora a genética clássica freqüentemente fosse vista como apenas um catálogo de síndromes e distúrbios raros, a “nova genética” proporcionou a compreensão de distúrbios comuns o câncer e a diabete. “A genética representa para a biologia o que a teoria atômica representa para a física.” Grande parte do recente progresso em genética médica resultou da aplicação de técnicas de recombinação do DNA. O gene humano, quando recombinado com o DNA do vetor de clonagem, pode ser replicado, transcrito e transferido. Exemplos do impacto da tecnologia do DNA recombinante na medicina:
· Base molecular das doenças
humanas: A tecnologia de recombinação do DNA foi aplicada de forma mais extensa
ao estudo de doenças genéticas. A conduta clássica é útil em doenças como a
fenilcetonúria, hemoglobinopatias, e vários erros congênitos do metabolismo.
· Muito mais excitante e de
ampla aplicação é a denominada genética inversa, ou nova genética, que se
baseia na localização cromossomal do gene afetado e posterior clonagem de
fragmentos de DNA a partir do segmento relevante do genoma.
· Produção de agentes
biologicamente ativos humanos ultrapuros pode ser agora produzido em
quantidades praticamente ilimitadas através da inserção do gene necessário em
bactérias ou outras células adequadas em tecido estrutural.
· Terapia genética. O objetivo
do tratamento de doenças genéticas por transferência de células somáticas transfectadas
com o gene normal, embora ainda não atingido, está muito próximo. A maior parte
do interesse está concentrada no transplante de células-tronco hematopoéticas
dos pacientes que foram transfectados com o gene normal clonado
· Diagnóstico da doença. As
provas moleculares estão se revelando extremamente úteis no diagnóstico de
doenças genéticas e não genéticas (por ex., infecciosas).
Com essa base de nova genética pode-se passar a à tradicional classificação das doenças humanas em três categorias:
(1) aquelas determinadas geneticamente,
(2) as que são quase totalmente determinadas pelo
ambiente, e
(3) aquelas para as quais tanto a natureza quanto a
nutrição contribuem.
Anteriormente, as infecções
microbianas eram citadas como exemplos de distúrbios totalmente originados de
influências ambientais, mas agora está claro que em parte a hereditariedade
condiciona a resposta imune e a suscetibilidade a infecções microbiológicas.
Pesquisas indicam que até
20% dos pacientes pediátricos internados em hospitais universitários sofrem
distúrbios de origem genética. Foram identificadas aberrações em até 50% dos
abortamentos espontâneos durante primeiro trimestre.
No entanto, é preciso
esclarecer alguns termos comumente usados, como hereditário, familiar e congênito. Por definição, os distúrbios
hereditários são derivados de um dos pais e transmitidos nos gametas através
das gerações, sendo, portanto, familiares. O termo congênito significa apenas
“presente ao nascimento”. Convém observar que algumas doenças congênitas não
são genéticas (por ex., sífilis). Por outro lado, nem todas as doenças
genéticas são congênitas.
Os distúrbios genéticos pertencem a três categorias principais: (1) os relacionados a genes mutantes de grande efeito – “distúrbios mendelianos”, inclui várias condições relativamente raras como doenças de depósito e erros congênitos do metabolismo, todos resultantes de mutações de um único gene de grande efeito - , (2) doenças com herança multifatorial (poligênica) – inclui alguns dos distúrbios mais comuns em seres humanos, como a hipertensão e diabete melito; a herança multifatorial significa que tanto influências genéticas quanto ambientais condicionam a expressão de uma característica do fenótipo da doença - , e (3) aqueles que se originam de aberrações cromossomais – inclui distúrbios que mostraram ser a consequência de anormalidades numéricas ou estruturais nos cromossomos.
2. DISTÚRBIOS MENDELIANOS – Doenças
causadas por defeitos de um único gene
Os defeitos (mutações) de um único gene seguem os padrões bem conhecidos de herança mendeliana. O número de distúrbios mendelianos conhecidos aumentou rapidamente, embora individualmente raros, contribuem para aproximadamente 1% das internações de adultos em hospitais e cerca de 6 a 8% da internações pediátricas.
As mutações que envolvem genes isolados seguem um dentre três padrões de herança: autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao X.
A mutação de um único gene pode levar a vários efeitos fenotípicos (pleitropia) e, inversamente, mutações em vários loci genéticos podem produzir o mesmo traço (heterogeneidade genética).
Alguns modelos básicos na herança de caracteres monogênicos:
1 – Herança autossômica dominante – Para que se manifeste, basta que o gene anormal esteja presente uma vez no par de cromossomas correspondente ( heterozigoto). O homozigoto gera somente filhos afetados e heterozigoto (acasalado com pessoa normal) gera metade de filhos normais e metade de afetados. Algumas doenças transmitidas por genes autossômicos dominantes:
Dentinogênese Imperfecta............................Distrofia oftálmica progressiva
Acondroplasia.............................................Miotonia atrófica
Retinoblastoma............................................Paralisia periódica
Doença de Gilber........................................Diabetes insipidus (hipofisário)
Doença de Dubin-Johnson...........................Telangiectasa hemorrágica hereditária
(provavelmente)...........................................Síndrome de Marfan
Síndrome de Rotor..................................... Rim policístico
Glicosúria renal........................................... Hemocromatose
Drepanocitose e caráter deprancídico..........Esclerose tuberosa Neurofibromatose
Esterocitose............................................... Estenose subaórtica hipetrófica
Talassemia major e minor............................Coréia de Huntington
Hemofilia C................................................ Hipercolesterolemia primária
Doença de von Willebrand......................... Glicoglicinúria
Distrofia muscular fáscio-escápulo-humoral...Profiria intermitente aguda
Característicamente, este padrão de transmissão se evidencia pelos seguintes fatos:
- a doença aparece em todas as gerações;
- é transmitida a 100% ou 50% dos descendentes;
- as pessoas não afetadas não transmitem o caráter aos filhos;
- não influência do sexo; homens e mulheres têm a mesma probabilidade de ser portadores da doença.
Mãe normal (dd)
Pai afetado heterozigoto (Dd)
|
d d |
|
D Dd
Dd |
|
d dd
dd |
Mãe normal (dd) D = alelo da doença
Pai afetado homozigoto (DD) d = alelo normal
|
d d |
|
D
Dd Dd |
|
D
Dd Dd |
Modo de transmissão
do caráter/doença herdado por padrão autossômico dominante
2 – Herança autossômica recessiva – A doença só aparece em quem herda um gene recessivo de cada progenitor. São mais frequentes que as anteriores, mas de menor representatividade na, população, pois necessitam do acasalamento de dois portadores ou dois doentes. A seguir, algumas dessas doenças:
Mucoviscidose
Albinismo
Anemia falciforme
Galactosemia
Fenilcetonúria
As seguintes características podem ser determinadas:
- os doentes costumam ser observados entre os irmãos e não entre pais e filhos;
- os pais da pessoa afetada podem ser consaguíneos;
- não há influência do sexo
D = gene da doença
d = gene normal
|
Pais |
Genótipos |
|
dd x DD |
100% - Dd |
|
dd x Dd |
50% - Dd,
50% - dd |
|
Dd x DD |
50% - DD,
50% - Dd |
|
Dd x Dd |
25% - DD,
50% - Dd, 25% - dd |
|
DD x DD |
100% - DD |
Padrões de transmissão de um
caráter autossômico recessivo
3 – Doença
recessiva ligada ao sexo – Transmitida por genes contidos
no cromossoma X. Um homen com o X portador do gene da doença é chamado de
hemizigoto e é doente, ao passo, que na mulher, só aparece a doença em caso de
homozigotismo (muito raro). A frequência da doença é muito maior entre homens
que entre mulheres. Jamais o pai transmite a doença ao filho, a não ser que a
mãe também seja doente. São exemplos de doenças transmitidas por este padrão:
Hemofilia
A
Hemofilia
B
Ictiose
4 – Herança dominante ligada ao sexo – O exemplo mais importante da doença dominante ligada ao X é sistema do grupo sanguíneo Xg, que é determinado por alelos que se encontram num locus de extremidade terminal do braço curto do cromossoma X.É determinada por um par de alelos, Xga e Xg, que produzem os fenótipos (a+) (a-). Doenças transmitidas deste modo são:
Raquitismo resistente à vitamina D
Deficiência de glicose-6 fosfato-desidrogenase
5 – Herança
holândrica - É a transmitida pelo cromossoma Y. O único
caráter estabelecido como deste é a presença de pêlos no pavilhão auricular. O
homem o caráter a todos os filhos e a nenhuma filha.
6 – Herança
com alelos múltiplos – Exemplo clássico é o grupo sanguíneo ABO.
3. GENERALIZAÇÕES –
a) Conceito
de gene dominante e de gene recessivo
Na espécie humana, os genes dominantes de efeito patológico grave quase nunca ocorrem em homozigotos, porque os casamentos entre heterozigotos são raros. Considera-se, pois que gene é dominante quando o heterozigoto é afetado, mesmo que o fenótipo do homozigoto dominante difira do fenótipo do heterozigoto. È provável, que em quase todas as doenças produzidas por genes dominantes, os raros homozigotos que formam morram na primeira infância ou mesmo no período pré embrionário.
Por outro lado, também o conceito de gene recessivo patogênico se estende, em genética humana, para abarcar, além dos casos em que o heterozigoto não se distingue do normal, como os portadores do gene do albinismo e de surdo-murdez, aqueles em que o heterozigoto apresenta sinais leves ou apenas detectáveis por meio de testes especiais, como nos casos dos portadores do gene da fenilcetonúria, siclemia e distrofia muscular progressiva Duchenne.
|
Genótipo Fenótipos no
caso do gene G² ser |
|
Dominante Recessivo |
|
G¹G¹ Normal Normal |
|
G¹G² Afetado Normal ou com sinais
leves |
|
G²G²
Muito afetado,
letal Afetado |
Tabela
I –Genes dominantes e recessivos
b) Riscos de recorrência
A
existência de heterogeneidade genética e o cálculo indireto das taxas de mutação
introduzem certos erros que podem levar a superestimativas das taxas de
mutação. Se vários genes mutantes produzem quadros semelhantes, tomados como um
só, quando se calcula a taxa de mutação, quer por métodos diretos, quer por
métodos indiretos, esta taxa de mutação será superestimada. Ao se calcular a
taxa de mutação mediante o método indireto, segundo a fórmula m = xs / 2, onde m é a taxa de mutação, x é a frequência de afetados ao nascer e
s é o coeficiente de seleção destes,
se se atribuir erroneamente um valor exagerado de s aos afetados, a taxa de mutação se tornará superestimada.
A
probabilidade de o filho normal do afetado ser heterozigoto quanto ao gene do retinoblastoma é 50% x 20%
= 10%, onde 50% é a probabilidade de haver recebido o gene R do retinoblastoma de seu
pai e 20% a probabilidade desse gene não se ter manifestado; por outro lado, a
probabilidade de ser rr (isto é, de
não haver recebido o gene do retinoblastoma) é 50%. Normalmente, vem que a
probabilidade relativa de ser portador do gene R é 10/ (10+50) = 1/6. Logo, a probabilidade de que um filho seu
(neto do afetado) venha a ser também afetado é 1/6 x ½ x 80% = 6,7%.
Sendo
o caso da doença isolado na família, podemos construir a seguinte tabela:
|
Tipo Risco de recorrência Frequência relativa entre todos os tipos |
|
Dominante
4,5%
80% |
|
Recessivo
25%
15% |
|
Fenocópia 0% 5% |
Podemos
agora calcular o risco global de recorrência, ponderando os diversos riscos por
suas frequências relativas:
R = 0,045 x 0,8 + 0,25 x 0,15 + 0 x 0,05 = 0,036 +
0,0375 = 0,0735, ou seja, cerca de 7,4%.
Muitas
pessoas podem se sentir inseguras ao fornecer tal risco d recorrência, dada a
natureza composta do mesmo; o risco, no entanto, é preciso: da mesma maneira
que observamos 25% de afetados na prole de casais heterozigotos quanto a um
mesmo gene recessivo deletério, 7,4% de afetados na prole de casais do mesmo
tipo que o exemplificado no item anterior.
A literatura registra a ocorrência de
mais de um caso de recorrência da acondroplasia na prole de casais normais. O
fato pode ser interpretado por meio das seguintes hipóteses:
1) a penetrância do gene da acondroplasia, na
realidade, não é completa, mas quase;
2) num dos genitores normais ocorre mosaicismo,
restrito talvez à sua linhagem germinal;
3) os casos foram erroneamente classificados como
acondroplasia, e na realidade se tratava de outros tipos de nanismo, facilmente
confundíveis com a acondroplasia.
A criança com acondroplasia apresenta baixa estatura, membros curtos (às custas principalmente dos segmentos proximais), mãos pequenas e largas com dedos curtos, lordose lombar acentuada, cifose dorsal e geno valgo discretos. Por radiografias podemos visualizar encurtamento simétrico e alargamento das rxtremidades distais do úmero, cúbito e fêmur e das extremidades proximais e distais da tíbia e perôneo. A coluna vertebral apresenta deformidade em cunha das três primeiras vértebras lombares. O ilíaco é curto. Os ossos das mãos são curtos e têm extremidades curtas alargadas.
a) Aspectos
Clínicos
A acondroplasia
é uma forma de nanismo produzida por um distúbio do crescimento, devido a uma deficiência da ossificação endocondral.
Os
pacientes apresentam baixa estatura desde o nascimento, por terem os membros
curtos, mas o tronco e coluna vertebral tem tamanho quase normal. A altura
média dos adultos afetados é de 130cm para homens e 120cm para mulheres. A
cabeça parece grande (megacefalia relativa) e é a branquicefálica; a fronte é
proeninente, a ponte nasal e o nariz tem forma de botão, com narinas e ponta
antevertidas. O tronco apresenta lordose
lombar acentuada, o ventre e as nádegas são proeminentes. Os membros são
muito curtos, principalmente às expensas dos segmentos proximais. As mãos são
pequenas, em tridente: os pacientes mantém habitualmente o terceiro e quarto
dedos um pouco afastados, de modo que, ficando o polegar normalmente separado,
a mão espalmada termina em três grupos de dedos. Estes são curtos
(principalmente as falanges médias e proximais). Nas crianças pequenas, há
excesso de pele nos membros, o que se evidencia pela formação de pregas
cutâneas exageradas.
O
exame radiológico revela que os ossos longos estão encurtados e, como tem as
extremidades alargadas, lembram a forma de um cogumelo. Os úmeros apresentam
extremidades desgastadas e bordas irregulares. Os ilíacos são curtos e tendem
para a forma quadrada. O teto do acetábulo é achatado e o sulco sacro-ilíaco,
irregular. Os fêmures apresentam colo curto. Os corpos vertebrais são pequenos
e cubóides; os núcleos de ossificação das vértebras ficam bem separados, devido
a excesso de cartilagem. As vértebras lombares apresentam estreitamento do
canal espinhal, pedículos pequenos e diminuição da distância interpedicular. O
crânio, de base achatada, tem forame magno pequeno.
Constituem
complicações raras de doença: hidrocefalia, decorrente de estreitamento do
forame magno, com eventual retardo
mental; distúrbios medulares (por vezes paraglegia), devidos a compressão óssea
ou hérnia de disco; e problemas ortopédicos.
A acondroplasia tem frequência de 1 afetado por 10.000 nascidos vivos.
b) Aspectos
genéticos
A acondroplasia é produzida
por um gene autossômico dominante de penetrância completa, de modo que todos os
portadores do gene apresentam a doença. Cerca de 10%
dos casos são transmitidos ,
pois um dos genitores é afetado; os 90% restantes são produzidos por mutação
nova.
Praticamente todos os indivíduos acondroplásicos são heterozigotos; mas se conhecem uns poucos homozigotos, gravemente afetados, resultantes de casamentos entre dois heterozigotos, e que faleceram precocemente. O gene da acondroplasia é, portanto, letal em homozigose.
c) Diagnóstico
referencial
Há
várias formas de nanismo com ocorrência de membros curtos. Uma delas é a
hipocondroplasia, também de herança autossômica dominante e penetrância
completa. É ela considerada entidade genética diferente da acondroplasia porque
não ocorrem as duas formas numa mesma família. Caracteriza-se pela ausência,
tanto de mãos tridente, como de alterações de e face. As outras alterações
ósseas são membros marcantes, de modo que só excepcionalmente o diagnóstico é
estabelecido antes dos 5 anos de idade. Para o aconselhamento genético, o
diagnóstico diferencial entre essas duas afecções não é importante, já que têm
o mesmo tipo de heança; no entanto há várias doenças raras que é fundamental
distinguir, pois têm herança autossômica recessiva. Cita-se:
1) Nanismo diastrófico – Trata-se de um nanismo por
micromelia, presente ao nascimento, caracterizado por alterações do esqueleto:
membros curtos, escoliose progressiva acompanhada de cifose e pé torto grave
bilateral.
2) Síndrome de Quelce-Salgado ou nanismo
polimicrodáctilo – consiste em um encurtamento extremo dos membros e deformação
grave de pés e mãos. A doença é claramente a um gene autossômico recessivo.
Todos os afetados do Brasil são provavelmente aparentados e resultaram de
casamentos consaguíneos.
3) Síndrome de Ellis-van Creveld ou displasia
condroectodérmica - Caracteriza-se por nanismo às custas de encurtamento dos
antebraços e pernas, polidactilia, displasia das unhas, alterações dentárias e
geno valgo.
4) Nanismo tanatofórico – Os membros são curtos, o
tórax é pequeno e sua morte ocorre nos primeiros dias de vida.
d) Aconselhamento
genético
Como a
penetrância do gene da acondroplasia é completa (100%), o risco de recorrência
da anomalia para um futuro irmão de um afetado que tenha pais normais é
praticamente nulo. Por outro lado, o risco de também ser afetado que corre cada
criança produzida por pessoa com acondroplasia, casada com pessoa normal, é de
50%.
Conhecem-se
da literatura alguns poucos casos de recorrência da acondroplasia em filhos de
casais normais, portanto o risco de recorrência é um pouco maior que a taxa de mutação,
mas mesmo assim é desprezível sob o ponto de vista prático.
Quando
dois heterozigotos se casam, se casam o risco de que o filho também seja
heterozigoto é 50%; e de que seja homozigoto com malformações letais é 25%;
portanto, a probabilidade de que a criança seja normal é apenas de 25%.
a)
Aspectos
clínicos
O pé torto congênito
equinovaro (PTC) caracteriza-se por equinismo (flexão plantar) e varismo
(supinação com a face plantar do pé voltada para a linha mediana do corpo).
Ocorre em 1 ou 3 recém- nascidos em cada amostra de mil bebês de ambos os
sexos, mas predomina nos meninos, de modo que a proporção ao nasce entre
afetados é de 2:1. Existe uma forma benigna de defeito dos pé chamada pé
postural, que ao contrário do PTC, incide mais nas meninas. Por isso, quando os
dois tipos de defeito são computados juntos, a proporção sexual se aproxima de
1:1.
Cerca de 10% dos casos de PTC acompanham-se por outras malformações; as mais frequentes são: pé talo-valgo, pé metatarso-varo, luxação congênita do quadril, lábio leporino, sindactilia e mão torta.
Entre suas causas
preponderantes para explicar o aparecimento do PTC, poderiam estar fatores
mecânicos, como posição fetal defeituosa, ou pressão exagerada na cavidade
uterina. Por outro lado poderia resultar da persistência da conformação que tem
normalmente o pé do embrião de 3 meses; e finalmente, poderia ser esquelética,
neurológica ou muscular.
O tratamento do PTC deve ser
iniciado no primeiro dia de vida, com aplicação de aparelhos gessados. O
prognóstico, porém, não é uniforme, de modo que, falhando esse tratamento
conservador, a cirurgia é indicada.
b)
Aspectos
genéticos
O PTC é condicionado por
mecanismo multifatorial. A consanguinidade se encontra elevada entre os
progenitores de afetados, de modo que predomine, como determinante genético, um
alelo autossômico recessivo cuja expressividade e penetrância são moduladas por
um sistema poligênico e por fatores ambientais.
c)
Aconselhamento
genético
Como acontece com todas as
malformações congênitas de etiologia multifatorial, o risco de recorrência da
anomalia é obtido empiricamente. Quando os pais são normais, o risco de
recorrência para nova criança da irmandade do propósito fica entre 5 e 8%, se
os pais não são consanguíneos; quando são, o risco se eleva para 10 a 14%.
Quando um dos progenitores é afetado, o risco de recorrência para nova criança
é de 18 a 37%.
Cada
gene é um segmento da molécula do ácido desoxirribonucléico (ADN), constituído por
uma sequência precisa de nucleotídeos que fornecem, por intermédio o ácido
ribonucléico mensageiro (ARN-m), o modelo para a síntese de determinada
proteína. Na molécula da proteína, os aminoácidos se arrumam também em uma
sequência exata, que corresponde à dos nucleotídeos do ADN.
O
produto gênico pode ser uma enzima, por exemplo a glicuronil-transferase, ou
uma substância que não age como enzima, mas que tem um papel definido na
célula, quer fisiológico, como a hemoglobina e a insulina, quer estrutural,
como as proteínas do colágeno.
O
gene, embora presente, pode estar inativo permanentemente em certo tipo de
célula: o gene que codifica a hemoglobina permanece inativo em todas as
células, exceto nos eritroblastos. Ou então, em uma célula, o gene pode determinar
síntese de seu produto por certo tempo, para em seguida manter-se inativo.
Não se
conhece bem os mecanismos de regulação da atividade gênica nos organismos
superiores. Sabe-se, porém, que existem substâncias, como os hormônios, que
fazem certos gene entrar em atividade; e as que os inibem. É provável que, em
muitos casos, o próprio acúmulo do produto seja o sinal que desencadeia o
processo de inativação.
Nossas
células somáticas têm, naturalmente, dois genes e cada ipo, os quais podem ser
idênticos ou diferentes (dois alelos situados no mesmo loco do par de
cromossomos). Se os alelos são diferentes, digamos A e a, pode ser que
fabriquem proteínas diferentes, ou que um deles nada produza. Por exemplo, os
indivíduos heterozigotos Hb-A Hb-S têm, nas hemácias, uma miitura de dois tipos
de hemoglobina: A (normal) e S (a da siclemia). Isto prova de que os dois
alelos trabalham. Já no caso do albinismo, o alelo a provavelmente nada produz; e é por isso que o homozigoto aa, não tendo a enzima tirosinase, que
transforma a tirosina em dopa, não pode formar melanina. Considere, agora, o
pai e mãe de um albino, os quais são heterozigotos (Aa) . Sua pigmentação perfeitamente normal demonstra que o gene A , mesmo em dose simples, no indivíduo Aa, produz enzima suficiente para a
síntese da quantidade normal de melanina.
Podemos,
portanto, dizer que alelos dominantes normais são os que produzem o mesmo
resultado final, tanto em dose simples (Aa),
como em dose dupla (AA). Todavia esta
definição não se estende ao caso de alelos patogênicos da espécie humana: e é
fácil entender por que. São raríssimos os casos de afetados por um gene
dominante em homozigose (AA); o comum
são os heterozigotos (Aa) afetados.
Não podemos, portanto, determinar, na prática, se AA produz fenótipo igual a Aa , para testarmos a aplicabilidade da
definição acima. Torna-se, assim, muito mais operacional chamar de alelo
dominante patogênico aquele que afeta o indivíduo em dose simples, produza ou
não o mesmo efeito em dose dupla.
Referência bibliográfica:
- Fisiopatologia Clínica – 5ª edição
Bevilacqua F., Bensoussan E., Jansen J.M., Castro F.S..
Editora Atheneu – 1995.
- Patologia Básica – 5ª edição
Kumar V., Cotran R.S., Robbins S.L..
Editora Guanabara Koogan S.A.1995.
- Genética Médica – 2ª edição revista e ampliada
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Sarvier- Editora de livros médicos – 1973.
- Genética Clínica – 3ª edição
Otto P.A., Frota-Pessoa 0., Otto P.G..
Livraria Francisco Alves Editora S. A . – 1978.