DOENÇAS CROMOSSÔMICAS

Autor: Ronicely Pereira Rocha E-mail:rony69@globo.com.

Trata das anomalias cromossômicas sexuais: Síndrome de Turner e a Síndrome de Klinefelter e das síndromes ligadas às aberrações dos autossomos: S. de Down, S. de Patau, S. de Edwards, S. do Miado, S. 13q- e 13r, S. 18q- e S. do Olho de Gato.

1.Introdução

O presente trabalho tem como objetivo primordial relacionar as principais aberrações cromossômicas constatadas no homem. Também identificar causa e origem das principais anomalias dos cromossomos autossomos e sexuais. Além de avaliar o risco de ocorrência destas nas famílias.

Das anomalias cromossômicas sexuais existentes, a Síndrome de Turner e a Síndrome de Klinefelter foram relatadas nesse trabalho. Também relatou-se as seguintes síndromes ligadas às aberrações dos autossomos: S. de Down, S. de Patau, S. de Edwards, S. do Miado, S. 13q- e 13r, S. 18q- e S. do Olho de Gato.

2.Síndrome de Turner

É uma monossomia na qual os indivíduos afetados exibem sexo feminino mas geralmente não possuem cromatina sexual. O exame de seu cariótipo comumente revela 45 cromossomos, sendo que do par dos sexuais há apenas um X; dizemos que esses indivíduos são XO (xis zero), sendo seu cariótipo representado por 45,X. Muitas dessas concepções terminam em aborto; é provável que 97% desses conceptos sejam eliminados chegando a termo apenas 3%, de modo que essa monossomia constitui uma das causas mais comuns de vida intra uterina.. Por isso é uma anomalia cromossômica rara, atingindo apenas um dentre três mil mulheres normais.

Trata-se, fundamentalmente, de mulheres com disgenesia gonadal, isto é, cujos ovários são atrofiados e desprovidos de folículos, portanto, essas mulheres não procriam, exceto em poucos casos relatados de Turner férteis, em cujos ovários certamente há alguns folículos. Devido à deficiência de estrógenos elas não desenvolvem as características sexuais secundárias ao atingir a puberdade, sendo, portanto, identificadas facilmente pela falta desses caracteres; assim, por exemplo, elas não menstruam (isto é, tem amenorréia primária). Quando adultas apresentam geralmente baixa estatura, não mais que 150 cm; infantilismo genital- clitóris pequeno, grandes lábios despigmentados, escassez de pelos pubianos-; pelve andróide, isto é, masculinizada; pele frouxa devido à escassez de tecidos subcutâneos, o que lhe dá aparência senil; unhas estreitas; tórax largo e em forma de barril; alterações cardíacas e ósseas. No recém nascido, há freqüentemente edemas nas mãos e nos pés, que leva a suspeitar de anomalia.

As primeiras observações realizadas com indivíduos severamente afetados associavam à síndrome de Turner a algum grau de deficiência mental. Posteriormente ficou evidente que estas pacientes têm um desenvolvimento cognitivo alterado apenas qualitativamente, pois elas possuem uma inteligência verbal superior à das mulheres normais, compensando assim, as suas deficiências quanto à percepção forma-espaço. Disto resulta que o nível intelectual global das Turner é igual ou, mesmo levemente superior ao da população feminina normal.

Por outro lado, não exibem desvios de personalidade, o que significa, inclusive, que sua identificação psicossocial não é afetada.

Em decorrência da disgenesia ovariana, a única fonte de estrógeno para essas pessoas são as supra-renais; como a taxa desses hormônios é baixa, as pacientes devem receber aplicações de estrógenos para estimular o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e o aparecimento da menstruação. Usualmente esse tratamento tem início aos 16 anos para evitar que os estrógenos aplicados retardem ainda mais o crescimento.

Cariótipo

Sindrômico

Paciente com síndrome de Turner, 45,X, com 15 anos de idade. Operada de coartação da aorta.

Sindrômico

Recém-nascida com S. de Turner, 45,X, apresentando pescoço anômalo e linfedema dos pés.

3. Síndrome de Klinefelter

São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo geralmente 47,XXY. Eles constituem um dentre 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se portanto, de uma das condições intersexuais mais comuns. Outros cariótipos menos comuns são 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXYY e 49,XXXXY que, respectivamente, exibem 1, 2 e 3 corpúsculos de Barr.

A característica mais comum em um homem com Síndrome de Klinefelter (SK) é a esterilidade. Adolescentes e adultos com SK possuem função sexual normal mas não podem produzir espermatozóides e portanto não podem ser pais. Está presumido que todos os homens sindrômicos são inférteis.

Freqüentemente adolescentes masculinos com SK podem sofrer desenvolvimento de seios. De fato, isto não é muito diferente de meninos sem SK que também podem apresentar o desenvolvimento de seios durante a puberdade, entretanto em meninos normais os seios são temporários e tendem a desaparecer, enquanto naqueles que apresentam a síndrome eles podem persistir e aumentar de tamanho. Em alguns casos torna-se necessária a remoção cirúrgica.

Apesar de muitos meninos sindrômicos serem altos eles podem não ser particularmente atléticos ou coordenados. O pênis é usualmente de comprimento médio, apesar dos testículos serem pequenos. Também podem apresentar uma diminuição no crescimento de barba.

Estudos indicam uma dificuldade para falar e problemas de linguagem que contribuem para problemas sociais e/ou aprendizagem. Meninos com SK podem ter menos confiança em sua masculinidade, ser mais imaturos, carentes e dependentes em comparação com seus irmãos e outros meninos de sua idade.

Ainda podem ser levemente passivos, muito sensíveis, ter falta de iniciativa e possuírem uma auto-estima frágil.

Fisicamente são quase indistinguíveis dos homens com cariótipo 46,XX.

Até 1960 a prova definitiva para o diagnóstico era fornecida pelo exame histológico dos testículos que, mesmo após a puberdade, revela ausência de células germinativas nos canais seminíferos; raros são os casos de Klinefelter férteis que, evidentemente, apresentam alguns espermatozóides normais. Atualmente a identificação dos Klinefelter é assegurada pelo cariótipo e pela pesquisa da cromatina sexual.

Sumário das Características da síndrome de klinefelter:

Muitos homens têm sido avaliados e as quatro condições mais comuns encontradas são:

- Esterilidade

- Desenvolvimento de seios (Ginecomastia)

- Características masculinas incompletas

- Problemas sociais e/ou de aprendizagem

Outras possíveis características

Enquanto as características acima são as mais comuns, ocasionalmente outras são relatadas por seus familiares:

- Preferência por jogos calmos

- São freqüentemente carentes e reservados

- Tremores na mãos

- Frustração causa explosão de temperamento

- Dificuldade de concentração

- Baixo nível de atividade

- Baixo grau de paciência

- Dificuldade de despertar pela manhã

- Baixa auto-estima

Tratamento

O maior efeito do cromossomo X extra em meninos é a função dos testículos, pois eles produzem o maior hormônio sexual masculino, a testosterona e a quantidade deste hormônio pode ser reduzida. Quando estes meninos estão entre 10 e 12 anos de idade é muito útil medir periodicamente o nível de hormônios no sangue, para verificar sua normalidade. Caso o nível de testosterona encontre-se baixo isso irá resultar na diminuição das mudanças sexuais que ocorrem durante a puberdade.

Na ocorrência de outras características apontarem para o metabolismo com falta do nível existente de hormônios, então o tratamento com hormônios sexuais masculinos é usualmente muito benéfico

A forma mais comum de tratamento envolve administrar uma vez ao mês através de injeção Depotestosterona, uma forma sintética de testosterona. A dose necessita ser aumentada gradualmente e ser aplicada mais freqüentemente quando o menino torna-se mais velho. O tratamento deve resultar na progressão normal do desenvolvimento físico e sexual, incluindo o crescimento de pêlos púbicos e o aumento do tamanho do pênis e escroto, crescimento da barba, agravamento da voz, aumento do tamanho e da força muscular.

Outros benefícios são.

- Claridade de raciocínio

- Melhor retenção de detalhes

- Mais energia e um alto grau de concentração

- Diminuição do tremor nas mãos

- Melhora do alto controle

- Melhora da atividade sexual

- Facilidade na aprendizagem e assentamento no trabalho

- Melhora da autoestima.

Nota: Homens com SK são capazes de completar normalmente a função sexual, incluindo ereção e ejaculação.

Porém são impossibilitados de produzirem quantidade normal de sêmen para tornarem-se pais.

Cariótipo

Sindrômico

Jovem do sexo masculino, 17 anos, com síndrome de Klinefelter.

Principal Queixa, ginecomastia (Cortesia W.B. Saunders Co.)

Sindrômico

Paciente B. H. M., com síndrome de Klinefelter

(gentileza do Dr. Sérgio P. A. Toledo, da Santa C. M. do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo)

4. Síndrome de Down (Mongolismo)

É devida à trissomia do cromossomo 21 e ocorre com a freqüência de 1 caso para 500 a 600 nascimentos normais. Causa, seguramente, mais deficientes mentais que qualquer outra doença. A síndrome de Down constitui a primeira anormalidade cromossômica descrita para o homem, pois Lejeune, já em 1959, demonstrou que os indivíduos com síndrome de Down apresentam excesso de um pequeno cromossomo acrocêntrico. De acordo com a classificação de Denver, trata-se de um cromossomo do grupo G; porém é impossível saber com certeza se se trata do cromossomo 21 ou do 22, pois ambos são morfologicamente idênticos. Em todo caso, deve tratar-se sempre do mesmo cromossomo que se encontra triplicado em todos os mongolóides; por convenção, este cromossomo é considerado como sendo o 21.

A identificação dos mongolóides, principalmente dos brancos, é fácil pois a aparência dos pacientes é típica. A característica mais marcante é o retardamento mental, pois seu QI varia entre 15 e 50. Outras características são a face achatada, a existência de uma prega típica no canto dos olhos, a língua saliente e sulcada, a dentição irregular, as orelhas pequenas e deformadas.

O abdômen costuma ser saliente e o tecido adiposo é abundante. A genitália é pouco desenvolvida; nos homens o pênis é pequeno e há criptorquidismo e na mulheres os lábios e o clitóris são pouco desenvolvidos; embora não se conheça nenhum caso de homem afetado que tenha se reproduzido, as mulheres mongolóides são férteis. Os dedos são, freqüentemente, curtos e grossos e com falta de uma falange no dedo mínimo; nas palmas das mãos é comum a existência de uma prega transversal denominada prega simiesca. A pele é flácida determinando o aparecimento de rugas nas frontes e os ligamentos são frouxos causando uma marcha insegura; defeitos congênitos do coração são freqüentes. Em conseqüência das anomalias cardíacas e de uma baixa resistência às infecções, a longevidade dos mongolóides costuma ser reduzida; hoje, os cuidados médicos aumentam sensivelmente as possibilidades de sobrevivência dos mongolóides.

No recém-nascido não se nota o principal sintoma de mongolismo, ou seja, o retardamento mental. Peso inferior ao normal, orelha disforme, prega simiesca e outros achados são algumas indicações que recomendam a realização do exame citogenético.

Um dado que levanta a suspeita para a síndrome de Down é a idade materna, pois o acontecimento é tanto mais freqüente quanto mais idosa for a mãe; de fato 60% dos mongolóides são filhos de mulheres com mais de 30 anos. O risco de uma mulher com menos de 30 anos ter filhos mongolóides é de aproximadamente 1:3000; em mulheres entre 30 e 35 anos o risco aumenta para 1:600, chegando, nas mulheres, nas mulheres com mais de 45 anos, até 1:50.

A causa desse efeito da idade materna reside na ovogênese: ocorre que, por época do nascimento de uma menina, os ovócitos encontram-se na prófase I e, logo após o nascimento, interrompem a meiose por um período que dura de 12 a 50 anos (da menarca à menopausa). Quanto mais longo for esse período, por mais tempo permanecem interrompidas as meioses dos ovócitos e mais influências ambientais (radiações, medicamentos, infecções) podem alterar a segregação dos cromossomos originando, em conseqüência, maior número de óvulos aneuplóides.

Um fator independente da idade e que possivelmente aumenta a ocorrência de zigotos aneuplóides é que, ao ser lançado na tuba, o ovócito encontra um meio diferente daquele em que permaneceu vários anos; desse modo, ele fica exposto à ação de fatores ambientais, tornando-se mais vulnerável à ocorrência de não-segregações. Relacionado com esse aspecto, há indícios de que a ocorrência de relações sexuais esporádicas, isto é, esparsas, aumenta a chance de nascimento de crianças mongolóides visto que, nesse caso, o ovócito leva mais tempo para ser fertilizado. É evidente que a diminuição na freqüência dos encontros sexuais atinge principalmente mulheres com mais de 35 anos, como conseqüência do aumento de duração do casamento. A comprovação dessa hipótese seria útil no aconselhamento genético, em geral como medida preventiva.

Devido à alta correlação entre incidência de mongolismo e idade materna, acreditou-se, durante muito tempo, que o cromossomo extra fosse sempre originário de uma não-segregação ocorrida na ovulogênese, predominantemente na primeira divisão meiótica. Dados recentes provenientes da aplicação das técnicas de bandeamento, revelam, no entanto, que cerca de 20% dos casos de trissomia do 21 derivada falta de segregação ocorrida na gametogênese paterna. Nesse casos, o aumento da idade paterna também acarreta aumento na ocorrência das aneuploidias, porém esse efeito só é constatado claramente em pais com idade superior a 55 anos; como a paternidade nessa idade é relativamente rara, esse fato não foi percebido com a mesma facilidade como nas mulheres com mais de 35 anos.

idade materna em qualquer gestação após o nascimento de um mongolóide

menos de 29 anos 1 em 3000 1 em 1000

30 --- 34 1 em 600 1 em 200

35 --- 39 1 em 280 1 em 100

40 --- 44 1 em 70 1 em 25

45 --- 49 1 em 40 1 em 15

Contudo, mulheres jovens também podem gerar filhos mongolóides quando ela, ou seu cônjuge, possuem um cromossomo anormal. Alguns desses tipos de cromossomos são formados pela translocação entre um cromossomo 21 e um do grupo D, geralmente o 14 ou, mais raramente o 13 ou 15; ou ainda pela translocação entre dois cromossomos G, ou seja, entre os dois 21 ou entre um 21 e um 22.

A translocação D/G é responsável pelo nascimento de aproximadamente 2,5% dos mongolóides; estas crianças apresentam 46 cromossomos, dos quais dois são normais, um 14 (ou 13 ou 15) normal e o terceiro 21 translocado sobre o outro 14 (ou 13 ou 15). Dessa forma, esses pacientes têm o cromossomo 21 em dose tríplice, apresentando, portanto, as mesmas características que os possuidores da trissomia simples.

Dentre os mongolóides com translocação, cerca de metade herda o cromossomo translocado de um dos genitores enquanto que a outra metade corresponde a casos esporádicos. Dentre os primeiros, uma minoria recebe o cromossomo translocado do pai, o que nos leva a supor que os espermatozóides normais levam vantagem em relação aos que transportam o cromossomo translocado; isso não ocorre com os óvulos, pois os dois tipos - normais e aneuplóides- são igualmente viáveis.

Por isso, quando uma mulher jovem deu luz a um mongolóide e pretende ter outros filhos, é recomendável que se faça o cariótipo dela e o do marido. Esse cariótipo poderá revelar que algum dos dois, embora sejam fenotipicamente normal, possui um translocação balanceada: ela exibe 45 cromossomos dos quais 44 são normais e um é translocado formado pela união de 14 (ou 15) com um 21.

Como se nota, essa mulher tem o material genético completo, de modo que é fenotipicamente normal, porém, 20 % de seus descendentes são mongolóides. A explicação para esse fato é que na gametogênese dessa mulher podem se originar seis tipos de óvulos que, fecundados por espermatozóides normais, originam seis tipos possíveis de zigotos.

Dois seis tipos de zigotos possíveis três são letais, dois originam indivíduos normais e um origina mongolóide por translocação. Assim, a descendência dessas mulheres deveria ser de 1/3 de mongolóides, provavelmente devido ao fato de que os indivíduos com trissomia são mais sujeito a à morte intra uterina.

Outro caso no qual mulheres jovens geram filhos mongolóides resulta na translocação de um cromossomo 21 para o outro 21. Se uma pessoa tiver uma translocação balanceada 21/21 será fenotipicamente normal, porém todos os seus filhos serão afetados pela síndrome de Down; este é um dos poucos casos existentes na Genética Médica em que há um risco extremamente alto de gerar anormalidade.

Já nos casos de translocação 21/22 o risco de conceber crianças mongolóides é de 5% se a translocação afeta o pai e de 16% se ela afeta a mãe.

Cariótipo

Sindrômico

Paciente com síndrome de Down exibindo a fácies características

5. Síndrome de Patau

A trissomia 13 foi reconhecida pela primeira vez por Patau e cols. O fenótipo dos afetados é tão evidente que o diagnóstico é geralmente baseado em dados clínicos, muitas vezes antes de se conhecer o resultado do cariótipo. A sua incidência foi estimada em cerca de 1 caso para 6000 nascimentos. Aproximadamente 45% dos afetados falecem após 1 mês de vida; 70%, aos 6 meses e somente menos de 5% dos casos sobrevivem mais de 3 anos. A maior sobrevida relatada na literatura foi a de 10 anos de idade.

Também está associada à idade materna, sendo que em 40% dos casos a idade da mãe é superior a 35 anos.

A cabeça é pequena, os olhos- pequenos ou ausentes- são extremamente afastados, orelhas deformadas e baixamente implantadas, pescoço curto, anomalias cardíacas, renais e sexuais, lábio leporino e palato fendido.

Sindrômico

Criança de 1 mês com síndrome de Patau. Note o hemangioma na glabela, microftalmia, lábio leporino e fenda palatina.

6. Síndrome de Edwards

Deve-se à trissomia do 18. Também está associada à idade materna, pois mais da metade dos casos são gerados por mulheres com mais de 35 anos de idade.

As anomalias são tão severas que levam o paciente à morte antes da primeira infância. Os indivíduos têm escasso desenvolvimento físico e mental, crânio excessivamente alongado, boca pequena e triangular, orelhas deformadas e implantadas baixo, defeitos cardíacos, atrofia dos ossos dos pés e unhas, dedo indicador longo que, tipicamente, se flexiona sobre o médio.

Sindrômico

Paciente 7 meses com a síndrome de Edwards

7. Síndrome do Miado

A síndrome do miado (síndrome 5p-), já conta, atualmente, com mais de 150 casos documentados na literatura. Estima-se que a síndrome seja de incidência não muito freqüente, haja vista que, até o momento, o número é provavelmente inferior a 1000. Mesmo assim, acredita-se que essa anomalia esteja presente em 1% dos indivíduos excepcionais com QI abaixo 35.

A deficiência ou deleção do braço do cromossomo 5 determina a síndrome do miado, que recebeu esse nome pelo fato de que as crianças afetadas têm um choro que lembra o miado de um gato. Os pacientes têm cabeça pequena (microcefalia), orelhas disformes, atrofia dos membros que ocasiona retardamento neuromotor e retardamento mental acentuado.

Sumário para Síndrome do Miado:

- microcefalia;

- deficiência mental;

- micrognatia;

- assimetria facial;

- orelhas mal formadas e de implantação baixa;

- hipertelorismo ocular (aumento da distância entre os olhos);

- fenda palpebral oblíqua;

- nariz achatado.

Sindrômico

Paciente de 5 meses com síndrome do miado (5p-).

8. Síndromes 13q e 13r

Existem na literatura mundial mais de 50 publicações sobre indivíduos possuidores de deficiência parcial no braço maior de um cromossomo 13 (13q-) ou que possuíam um cromossomo em anel (13r). Ausência ou hipoplasia do polegar, defeito cerebral grave, bolsa escrotal bífida com genitália ambígua, anomalias oculares, cardiopatia congênita e fáceis com características específicas que constituem as principais manifestações destas alterações no cromossomo 13.

Estudando alguns pacientes com deficiência no braço maior do 13, Niebuhr e Ottsen fizeram a tentativa de sistematizar a síndrome resultante, dividindo a mesma em três grupos distintos. O primeiro grupo representa defeciências da bandas cromossômicas q32 e q34. Clinicamente, estes pacientes exibem uma deficiência mental grave, microcefalia, hipertelorismo ocular, bossa frontal, deslocamento anterior dos incisivos superiores dando o aspecto de dentes de coelho e orelhas grandes com sulcos profundos. No cariótipo, um dos cromossomos 13 se apresenta com perda de material nas cromátides, às vezes tomando a forma de um anel.

O segundo grupo apresenta deficiências da banda q32 e parte da q31. Estes pacientes caracterizam-se clinicamente pelo atraso mental, microcefalia, ausência ou hipoplasia dos polegares, agenesia do primeiro metacarpiano e fusão do quarto e quinto metacarpianos. Malformações graves da genitália externa no sexo masculino são freqüentemente observadas neste grupo de pacientes. O cariótipo, com a técnica de bandeamento, evidencia o segmento cromossômico deficiente.

Finalmente, o terceiro grupo representa uma deficiência intersticial da banda q21. Estes pacientes apresentam retinoblastoma, com ou sem defeitos congênitos associados.

Sindrômico

Síndrome 13q-.

9. Síndrome 18q-

Esta anomalia foi descrita, pela primeira vez, em 1964 por de Grouchy, e sua incidência parece ser rara. O atraso mental é profundo na maioria dos afetados, com QI menor que 30. As dismorfias presentes são características, ressaltando a retração da porção média da face, lábio superior em forma de “chapéu de guarda” e exagero nos relevos das bordas das orelhas. Existem pequenas fossetas ao nível de várias articulações. Nas mãos, os dedos são longos e afinados distalmente. Os olhos são locais de numerosas malformações.

10. Síndrome do olho de gato

A associação do coloboma de íris e/ou atresia anal com um cromossomo adicional do grupo G foi descrita em mais de 25 pacientes.Com o uso de bandeamento pela fluorescência, a evidência anterior de que a síndrome representa uma trissomia parcial do cromossomo 22 (22q+) foi confirmada. As principais características fenotípicas apresentadas pela maioria dos afetados são as seguintes: atraso psicomotor acentuado, coloboma de íris conferindo aspecto de pupila de gato, inclinação antimongolóide das fendas palpebrais, papilomas ou fístulas pré-auriculares, orelhas anormais, atresia anal, anomalias gênito-urinárias e defeito cardíaco.

Quando presente, o defeito cardíaco é a principal causa de morte. A sobrevida dos afetados ainda não está bem estabelecida, mas existem alguns pacientes com mais de 10 anos de idade, e um com 20 anos. Alguns afetados são mosaicos para a síndrome e isso pode contribuir para um amplo espectro na expressão fenotípica dessa anomalia autossômica.

Sindrômico

Paciente de 9 meses com a síndrome do olho de gato

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